Chloroquine et Covid-19 : action, effets secondaires, prix

Autorisée aux patients atteints du coronavirus en France par un décret du 26 mars 2020, la chloroquine ou plutôt son dérivé, l'hydroxychloroquine, ne peut plus être prescrite dans cette indication en France depuis un décret du 27 mai 2020. Cette décision s'est appuyée sur une étude publiée dans The Lancet et sur l'Avis négatif rendu par le Haut Conseil de la Santé Publique (HCSP) le 24 mai. Dans un article publié en mars 2021 dans le British Medical Journal, des experts de l'OMS confirment qu'ils sont contre l'utilisation de l'hydroxychloroquine chez des personnes qui n'ont pas la Covid-19, à des fins préventives. Quel est ce médicament ? Comment agit-il ? Quels sont ses effets secondaires ?

Définition : c'est quoi la chloroquine ?

La chloroquine est un médicament indiqué dans le traitement et la prévention du paludisme (malaria) mais aussi en rhumatologie et en dermatologie pour traiter la polyarthrite rhumatoïde et certains lupus. Elle existe sous forme de comprimés et s'administre par voie orale. La chloroquine est commercialisée seule sous le nom de Nivaquine® et en association avec du Proguanil chlorhydrate sous le nom de Savarine®. La chloroquine a été découverte en 1934 par des chercheurs allemands. 

Et l'hydroxychloroquine ?

L'hydroxychloroquine est une molécule dérivée de la chloroquine dont la structure est chimiquement proche, les propriétés sont  communes mais l'hydroxychloroquine ne possède pas d'indication dans le traitement du paludisme en France. Elle est utilisée depuis de nombreuses années dans le traitement de certaines pathologies auto-immunes sous le nom de Plaquenil®. Ce médicament est indiqué chez les personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde et de lupus érythémateux. On l'utilise aussi pour prévenir les allergies provoquées par le soleil (lucites). Il s'administre par voie orale et se présente sous forme de comprimé à prendre à la fin des repas. La posologie et la durée du traitement varient en fonction des troubles présentés. Ce médicament est contre-indiqué chez les enfants de moins de 6 ans, pendant l'allaitement et en cas de maladie de la rétine (rétinopathie).

Quels sont les effets de l'hydroxychloroquine sur la Covid-19 ?

En février 2020, au début de la diffusion du virus de la Covid dans le monde, des articles soulèvent l'intérêt de l'hydroxychloroquine pour empêcher le Sars-CoV-2 de pénétrer les cellules et donc de se propager. Le 19 février, les auteurs d'une lettre publiée dans Bioscience Trends mentionnent son efficacité et sa tolérance acceptable aux vues des données de 15 études cliniques menées dans 10 hôpitaux de Wuhan, Jingzhou, Guangzhou, Beijing, Shanghai, Chongqing, et Ningbo. En France, le Pr Didier Raoult, infectiologue à Marseille, commence à l'administrer le 16 mars (alors qu'elle n'est pas autorisée dans cette indication) à 20 patients de son service à raison de 600 mg d'hydroxychloroquine par jour associés à de l'azithromycine (antibiotique de la famille des macrolides). Six jours après, l'infectiologue indiquait que seuls 25 % d'entre eux étaient encore porteurs du virus, quand 90% de ceux qui n'avaient pas reçu le traitement étaient toujours positifs. Pour lui "le traitement par l'hydroxychloroquine est significativement associé à la réduction/disparition de la charge virale chez les patients COVID-19" expliquait-il dans ses conclusions. Face à la hausse inquiétante de nouveaux malades dans les hôpitaux français, le gouvernement valide l'utilisation de l'hydroxychloroquine aux patients Covid-19 hospitalisés, par décret le 26 mars 2020 pour l'interdire 2 mois plus tard, le 27 mai. Entre temps, une étude publiée dans le Lancet a conclu que l'hydroxychloroquine n'avait pas davantage sur les résultats à l'hôpital pour le Covid-19 et le Haut Conseil de la Santé Publique a émis un Avis défavorable sur l'utilisation de cette molécule dans le traitement du Covid-19. Si l'efficacité ne fait plus l'unanimité, c'est aussi le risque d'effets secondaires graves sur le coeur qui contraint les autorités à ne pas aller plus loin dans les observations. Le Pr Didier Raoult continue de défendre l'hydroxychloroquine et publie plusieurs études pour prouver son efficacité contre l'aggravation de la maladie chez ses patients. Jusqu'à faire marche arrière en janvier 2021. Dans une lettre publiée sur le site du Centre national d'information en biotechnologie, il explique avec son équipe avoir "réanalysé" leurs données sur les 42 patients inclus dans une de leur première étude et indique finalement que "les besoins en oxygénothérapie, le transfert aux soins intensifs et le décès ne différaient pas significativement entre les groupes". Le traitement avec l'hydroxychloroquine ne réduit donc pas la mortalité. Il convient plus loin que "la combinaison HCQ-AZ (hydroxychloroquine-azithromycine) peut potentiellement conduire à des interactions médicamenteuses" et se dit "tout à fait d'accord avec nos collègues pour faire attention aux niveaux de magnésium, avec une supplémentation, si nécessaire, pour prévenir les arythmies potentiellement mortelles". En février 2021, les conclusions de l'essai Solidarity, réalisé par l'Organisation mondiale de la santé sur 11 000 patients, publiées dans le New England Journal of Medecine confirment que l'hydroxychloroquine - tout comme le remdesivir, le lopinavir et l'interféron- ont eu "peu ou pas d'effets sur les patients hospitalisés de la Covid-19" que ce soit sur la mortalité, la mise en place d'une ventilation ou la durée d'hospitalisation. De plus, en mars 2021, dans un article du British Medical Journal, des experts de l'OMS se sont dits opposés à "l'utilisation de l'hydroxychloroquine chez des personnes qui n'ont pas la Covid-19". La méta-analyse de 6 essais avec 6059 participants a révélé que l'hydroxychloroquine "avait un effet faible ou nul" dans la prévention des cas confirmés en laboratoire et "un effet faible ou nul sur la mortalité et l'admission à l'hôpital".

Comment agit la chloroquine ?

La chloroquine n'agit pas directement sur le virus, mais sur les cellules infectées elles-mêmes par le virus, en diminuant leurs capacités infectieuses. Elle pourrait également avoir un effet négatif sur la liaison entre le virus et son récepteur sur les cellules à infecter. Après une prise orale, la chloroquine est absorbée au niveau de l'intestin grêle de façon rapide et pratiquement complète. Le pic de concentration dans le sang est atteint en moyenne entre 2 et 6h après la prise.

Quelle est la posologie de la chloroquine ?

Contre le paludisme, le traitement préventif à base de chloroquine doit débuter le jour du départ vers une zone affectée par la maladie. Il doit être maintenu pendant toute la durée du séjour jusqu'à la fin du voyage, y compris pendant les 4 semaines suivantes. La dose recommandée dépend de l'âge et du poids du sujet. 

>> Voir la posologie de la Nivaquine

>> Voir la posologie du Plaquenil

Les effets secondaires

Les effets indésirables de la chloroquine (donc de ses médicaments Nivaquine® et Plaquenil® quand il s'agit de l'hydroxychloroquine) sont nombreux :

• des troubles digestifs avec nausées, vomissements et diarrhées ;
• des réactions allergiques ;
• des insomnies, une dépression, agitation, anxiété, agressivité, troubles du sommeil, confusion, hallucination.
• des maux de tête, des étourdissements, convulsions ;
• des troubles de la vue avec une vision floue. De rares cas de rétinopathies liées à l'accumulation de la molécule ont été observés. 
• des démangeaisons.
• des douleurs locales, ressemblant à des brûlures, picotements, ou décharges électriques au niveau des mains et des pieds.

• des hypoglycémies (d'où une méfiance de rigueur chez les patients diabétiques)
• des affections hépatobiliaires : hépatite survenant notamment chez les patients porteurs d'une porphyrie cutanée tardive.

Le chloroquine peut entraîner des arythmies et cardiomyopathies.

Mais aussi des effets cardiovasculaires. En 2004, des chercheurs de Toulouse avançaient que la chloroquine, antimalarique le plus utilisé au monde, était à l'origine d'intoxications aiguës graves surtout dans les zones touchées par le paludisme, plus rarement en Europe. "Leur sévérité est essentiellement liée aux troubles cardiovasculaires provoqués par son action quinidine-like" arguaient-ils. Ce qui veut dire que la chloroquine agit comme la quinidine, un médicament qui a la même action qu'un antiarythmique. Elle peut alors entraîner des troubles de la conduction. Des cas d'arythmies graves ont été rapportés lors de surdosage mais aussi à dose thérapeutique. Ces molécules peuvent aussi provoquer des cardiomyopathies (maladies touchant le muscle cardiaque). Les symptômes devant faire suspecter une arythmie sont des étourdissements, ou des palpitations d'apparition récente. Enfin, l'hydroxychloroquine et la chloroquine sont des médicaments dits " à marge thérapeutique étroite ", ce qui signifie que la dose efficace et la dose toxique sont relativement proches. En cas de surdosage ou de mauvaise utilisation, ils sont hautement toxiques. 

Quelles sont les indications actuelles de la Nivaquine ?

La chloroquine est commercialisée sous plusieurs noms, notamment Nivaquine®. Nivaquine® est un médicament utilisé pour le traitement préventif et curatif du paludisme. Il est également prescrit en rhumatologie et dermatologie pour des maladies chroniques. Ses indications sont :

• le traitement préventif et curatif du paludisme ;
• la polyarthrite rhumatoïde en traitement au long cours ;
• les différentes formes de lupus érythémateux (maladie auto-immune) ;
• la prévention des lucites.

Les doses administrées sont variables en fonction des indications. Les comprimés doivent être pris de préférence après les repas du matin ou du midi, en raison des risques de troubles digestifs ou d'insomnie.

Précautions d'emploi

De nombreuses interactions médicamenteuses existent avec les médicaments à base de chloroquine comme le Nivaquine®. Il faut en tenir compte avant la prescription. Il est également nécessaire de faire une surveillance ophtalmologique rapprochée chez les patients traités au long cours. Un contrôle régulier des fonctions hépatiques et rénales est recommandé. 

Contre-indications

Les principales contre-indications à l'utilisation de la chloroquine sont :

• l'hypersensibilité à la chloroquine ;
• les affections de la rétine (rétinopathies) ;
• l'allergie au gluten (maladie cœliaque).
• Allaitement, grossesse.

Grossesse

Les données d'exposition actuellement disponibles n'ont pas mis en évidence de risques de malformations foetales avec la chloroquine mais il existe un risque génotoxique potentiel (lésions dans l'ADN qui peuvent entraîner des mutations). L'utilisation de la chloroquine et de l'hydroxychloroquine est ainsi déconseillée pendant la grossesse, à moins que la situation clinique justifie l'utilisation du traitement au regard des risques potentiels encourus pour la mère et le fœtus.

Interactions médicamenteuses

Il faut prendre en compte certaines interactions médicamenteuses (listées par l'Agence nationale du médicament) avant de prescrire de la chloroquine, en raison de la survenue possible de troubles cardiaques graves :

→ Associations contre-indiquées avec le citalopram ou l'escitalopram, la dompéridone, l'hydroxyzine ou la pipéraquine.

→ Associations déconseillées avec les anti-arythmiques de classe IA et III, les antidépresseurs tricycliques, les antipsychotiques et certains anti-infectieux (macrolides, fluoroquinolones). L'association de chloroquine ou d'hydroxychloroquine avec l'azithromycine est susceptible d'exposer les patients à des troubles du rythme cardiaques d'où la prudence de certains spécialistes sur les essais du Pr Raoult chez les patients Covid-19 positifs.

La chloroquine est-elle en vente libre ?

La chloroquine et l'hydroxychloroquine sont deux médicaments disponibles en France uniquement sur prescription médicale (Liste II).

Prix

Le Nivaquine 100 mg - 2 plaquettes de 10 comprimés - est vendu 3,16 euros et remboursé à 65%.

Le Plaquenil 200 mg - 30 comprimés est vendu 5,19 euros et remboursé à 65%.

Sources :

• A living WHO guideline on drugs to prevent covid-19. BMJ. 02 Mars 2021.
• Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19 — Interim WHO Solidarity Trial Results. WHO Solidarity Trial Consortium. 11 février 2021.
• Outcomes of hydroxychloroquine usage in United States veterans hospitalized with Covid-19. USA. 21 avril 2020.
• Targeting Endosomal Acidification by Chloroquine Analogs as a Promising Strategy for the Treatment of Emerging Viral Diseases Md Abdul Alim Al-Bari PMID: 28596841 PMCID: PMC5461643
• Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro PMID: 32020029
• Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies.
• Expert consensus on chloroquine phosphate for the treatment of novel coronavirus pneumonia PMID: 32075365
• Chloroquine et hydroxychloroquine; Point d'information à destination des professionnels de santé; Réseau français des Centres régionaux de Pharmacovigilance – 22 mars 2020