Thérapie génique : avantage, inconvénient, qu'est-ce que c'est ?

Après son premier succès, en 1999 dans des immunodéficiences sévères (bébé-bulles), la thérapie génique, qui utilise les gènes comme médicament, est aujourd'hui en plein essor et ne concerne pas que les maladies rares. Le point sur la thérapie génique, ses succès et les essais en cours.

Thérapie génique : avantage, inconvénient, qu'est-ce que c'est ?
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Qu'est-ce que la thérapie génique ? 

"La thérapie génique consiste à introduire un gène ou un bout de gène dans l'organisme dans un but thérapeutique : on parle de gène-médicament" définit Serge Braun, Directeur scientifique de l'AFM-Téléthon. L'introduction de matériel génétique (ADN ou ARN) a pour objectif de corriger une anomalie génétique (mutation, altération...) ou d'apporter une nouvelle fonction. Les différentes stratégies dépendent de la maladie à traiter : - soit amener une version non mutée d'un gène pour relayer la fonction d'un gène déficient soit empêcher un gène de s'exprimer si son rôle est néfaste (cas des cancers). "Pour délivrer ce matériel génétique, ce bout de gène, il faut un transporteur car les molécules d'ADN ou d'ARN sont très fragiles. Ces transporteurs ou vecteurs sont souvent des systèmes biologiques dérivés des virus car ceux-ci savent rentrer dans les cellules pour se propager. La thérapie génique détourne ce système pour utiliser les propriétés qu'ont les virus de s'introduire dans les cellules" explique le Directeur scientifique, tout en éliminant leur capacité à s'y multiplier.

Qu'est-ce que la thérapie génique germinale ?

La thérapie génique germinale désigne la thérapie génique dont le gène-médicament peut parvenir dans les cellules germinales (sexuelles) soient les spermatozoïdes ou les ovules. "Dans le monde, la thérapie génique qui chercherait à modifier les cellules germinales est strictement interdite" précise Serge Braun. La thérapie génique somatique s'adresse, elle, à toutes les autres cellules de l'organisme" explique Serge Braun.

Qu'est-ce que la thérapie génique ex-vivo ?

En plus de l'approche in vivo (transport du gène modifié dans les cellules du patient par un vecteur le plus souvent viral, injecté directement), une autre approche de la thérapie génique, appelée ex vivo, consiste à modifier génétiquement des cellules prélevées chez le patient, puis de les réinjecter (c'est ainsi que sont traités les bébés-bulle et maintenant des malades atteints de cancer). La modification génétique des cellules devient aussi possible grâce aux fameux "ciseaux moléculaires", des enzymes combinées à des séquences génétiques qui vont agir très précisément à l'endroit voulu au niveau de l'ADN cellulaire.

Quelles sont les indications en France de la thérapie génique ? 

Les recherches au départ ont concerné les maladies rares. La thérapie génique est maintenant explorée pour traiter des maladies du sang, du système immunitaire, du métabolisme, du cerveau, du système nerveux central, de l'œil et de la peau et de plus en plus de cancers. Une vingtaine de médicaments de thérapie génique sont disponible dans le monde. Un bénéfice indiscutable de la thérapie génique a été démontré pour 12 maladies génétiques. Parmi elles, on retrouve 3 formes très sévères de déficience immunitaire, 2 maladies déclenchées par l'accumulation de substances toxiques dans le cerveau, des maladies de l'hémoglobine (bêta-thalassémie, drépanocytose), des maladies de la coagulation (hémophilie A et B), et une maladie neuro-musculaire (amyotrophie spinale), des maladies ophtalmologiques. Certaines leucémies sont aussi aujourd'hui traitées par une approche de thérapie génique dédiée, les CAR T Cells. "En France, sont autorisés des traitements de thérapie génique pour l'amyotrophie spinale infantile, pour des maladies rares du système immunitaire (immunodéficiences immunitaires), pour une forme de dystrophie rétinienne héréditaire" indique Serge Braun. En cancérologie, deux médicaments de thérapies géniques, des lymphocytes T-Car, ont été autorisés en France en 2019. "Des médicaments de thérapie génique pourtant mis au point en France ne sont pas encore disponibles sur le marché français, comme ceux pour l'adrénoleucodystrophie et pour une forme de bêta-thalassémie" précise le Directeur Scientifique de l'AFM-Téléthon.

Quels sont les effets de la thérapie génique sur le cancer ? 

"Les thérapies développées pour les immunodéficiences immunitaires ont été exploitées pour créer des médicaments anticancers. De nombreux gènes sont utilisés pour stimuler le système immunitaire (immunothérapie) ou pour tuer directement (on parle de gènes-suicide) les cellules cancéreuses" décrit Serge Braun. La stratégie la plus récente d'immunothérapie, les CAR-T, consiste à concevoir un traitement unique pour chaque patient à partir de ses propres lymphocytes T. "Sur les 2000 essais de thérapie clinique dans le monde, plus de la moitié d'entre eux concernent le cancer : cancer du sang, du cerveau, de la peau et d'autres organes" informe Serge Braun.

Quels sont les effets de la thérapie génique sur la mucoviscidose ? 

La thérapie génique, qui consiste à introduire une copie saine du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), gène responsable de cette maladie, dans les cellules d'un patient, est encore au stade d'essais cliniques.

Quels sont les effets de la thérapie génique sur la drépanocytose ? 

La drépanocytose et une forme de bêta-thalassémie (bêta-thalassémie transfusion-dépendante) ont en commun le même gène défaillant. Des essais cliniques de thérapie génique sont en cours. Une récente étude clinique de thérapie génique consistant à transplanter chez le patient ses propres cellules souches hématopoïétiques (cellules nichées dans la moelle osseuse à l'origine des différentes cellules du sang : les globules rouges, les globules blancs et les plaquettes) génétiquement modifiées a notamment montré des résultats prometteurs

Quels sont les avantages de la thérapie génique ? 

"Un des principaux avantages de la thérapie génique est que l'on ne traite souvent qu'une seule fois. La séquence génétique présente va fonctionner de façon transitoire ou à vie si nécessaire selon le vecteur utilisé" informe Serge Braun. 

Quels sont les inconvénients de la thérapie génique ?

"Si l'intégration du gène ne se fait pas correctement, mais souvent on ne cherche pas nécessairement à intégrer le gène, ou si le vecteur reste plus longtemps qu'on ne le souhaite cela peut poser un problème de sécurité à long terme et qui exige d'être bien maîtrisé" explique Serge Braun. La thérapie génique, comme toutes les thérapies, peut présenter des effets secondaires, notamment une réaction trop importante du système immunitaire avec une inflammation. "L'autre inconvénient de la thérapie génique est que ces biotechnologies sont très coûteuses. Ces produits doivent être fabriqués en quantités très importantes, de l'ordre d'un million de fois plus que les quantités nécessaires pour produire un vaccin viral" souligne le Directeur Scientifique de l'AFM-Téléthon. "C'est un véritable enjeu industriel et scientifique. Beaucoup de travaux sont menés pour mettre au point des procédés aux rendements élevés et moins coûteux" indique Serge Braun.

Merci à Serge Braun, Directeur scientifique de l'AFM-Téléthon.

Source : Résultats à long terme de la thérapie génique lentivirale pour les β-hémoglobinopathies : l'essai HGB-205, 24 janvier 2022. Librairie nationale de médecine.

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