Molnupiravir (Lagevrio) : recalé par la HAS en France, pourquoi ?

Si Olivier Véran avait annoncé la commercialisation du Molnupiravir (Lagevrio) en France en novembre 2021, c'était sans attendre l'aval de la HAS. L'autorité a refusé l'autorisation d'accès précoce à ce médicament faute d'efficacité et en raison de "discordance" dans les données du fabricant.

Molnupiravir (Lagevrio) : recalé par la HAS en France, pourquoi ?
© EPN/Newscom/SIPA

[Mise à jour le 15 décembre 2021 à 17h19] Le ministre de la Santé Olivier Véran avait annoncé le 25 novembre lors d'une conférence de presse l'autorisation en France du médicament Molnupiravir commercialisé sous le nom de Lagevrio®, à prendre en comprimés dès les premiers symptômes du Covid pour éviter une aggravation de la maladie. Mais le 10 décembre, la Haute Autorité de Santé s'y est opposée considérant que ce traitement "ne remplit pas les critères nécessaires pour obtenir une autorisation d'accès précoce".  Elle explique que les résultats d'efficacité avancés par le laboratoire fabricant (Merck) sont moins bons que ceux des traitements disponibles : 30% de réduction des risques de progression vers la forme grave de la Covid-19 (selon l'étude MOVe-OUT) alors que l'efficacité pour les anticorps monoclonaux casirivimab-imdevimab est d'environ 80% sur ce même critère. De plus, la HAS relève une "discordance importante entre les données recueillies sur la première période de l'étude et celles recueillies sur la deuxième période". Or "les données issues de cette deuxième période, dont les caractéristiques sont plus proches de l'épidémiologie actuelle en France majoritairement représentée par le variant Delta, sont en défaveur du Lagevrio®". Pour la HAS, l'impact du traitement sur la négativation de la charge virale (fait de réduire la présence du virus jusqu'à ce qu'il en devienne indétectable) n'est pas démontré. La HAS insiste sur le fait que l'accès à Lagevrio® en ville risquerait d'induire une perte de chance pour les patients, qui ne se verraient pas traités par un traitement plus efficace, le Ronapreve®. Le Molnupiravir a été autorisé au Royaume-Uni par la MHRA (agence de santé britannique) début novembre et avait reçu le feu vert de l'Agence européenne du médicament (EMA) le 19 novembre pour "être utilisé pour traiter les adultes atteints de Covid-19 qui n'ont pas besoin d'oxygène supplémentaire et qui présentent un risque accru de développer un Covid-19 sévère". C'est quoi le Molnupiravir ? Quelle est sa composition ? Son effet contre le Covid ? Pour qui ? Découverte.

C'est quoi le Molnupiravir ?

Le Molnupiravir aussi appelé "MK-4482" ou "Lagevrio" est un médicament antiviral administré par voie orale initialement destiné au traitement de la grippe et de l'hépatite C. Il a été inventé à l'université Emory par Drug Innovation Ventures at Emory (DRIVE), LLC, la start-up détenue par l'université pour faire progresser la mise au point de traitements candidats précoces contre des maladies virales d'envergure internationale, et repris sous licence par Ridgeback Biotherapeutics.

Quelle est la composition du Molnupiravir ?

Les caractéristiques du traitement ont été publiées par le gouvernement britannique le 4 novembre et confirmées par l'EMA. Le médicament s'appelle Lagevrio et contient 200mg de molnupiravir par gélule. Ces gélules seront orange de taille 21,7mm*7,6mm avec le logo MSD imprimé dessus et le chiffre 82. Liste des excipients contenus dans la gélule : 

image de molnupiravir
Comprimés de Molnupiravir du laboratoire Merck. © 123rf
  • Croscarmellose sodique (E468)
  • Hydroxypropylcellulose (E463)
  • Stéarate de magnésium (E470b)
  • Cellulose microcristalline (E460)

Liste des excipients contenus dans la "coquille" de la gélule : 

  • Hypromellose (E464)
  • Dioxyde de titane (E171)
  • Oxyde de fer rouge (E172)

Liste des excipients dans l'encre utilisée pour les impressions sur les gélules : 

  • Alcool butylique
  • Alcool déshydraté
  • Alcool isopropylique
  • L'hydroxyde de potassium
  • Propylène glycol (E1520)
  • Eau purifiée
  • Gomme laque
  • Solution d'ammoniaque forte
  • Dioxyde de titane (E171)

Comment ça marche ?

Le Molnupiravir agit comme un puissant analogue du ribonucléoside qui inhibe la réplication du SARS-CoV-2, l'agent causal du Covid-19, en s'incorporant dans le génome du coronavirus. Il entraîne alors des erreurs de réplication de l'ARN du virus l'empêchant de se propager. Concrètement, après sa prise "le virus se multiplie moins voire plus du tout" a expliqué le Pr Bruno Lina, virologue, sur BFM-TV le 27 octobre.

Quels effets contre le Covid ?

Le Molnupiravir a pour but de réduire le risque de développer une forme grave du Covid et la durée de la maladie. Lors d'un essai clinique de phase 3 mené sur plus de 1500 patients et relayé par le laboratoire Merck, la prise de 800 mg de Molnupiravir, deux fois par jour, a réduit le risque d'hospitalisation ou de décès des patients Covid d'environ 50%. Environ un mois après le début du traitement 7,3 % des patients (28 sur 385) qui ont pris Lagevrio contre 14,1 % (53 sur 377) de ceux qui ont pris le placebo avaient été hospitalisés ou étaient décédés ; aucun des patients du groupe Lagevrio n'est décédé contre huit patients du groupe placebo. "De plus, les données précliniques et cliniques ont montré que le Molnupiravir était actif contre les variantes les plus courantes du SRAS-CoV-2 (dont le Delta, ndlr)" a expliqué le laboratoire Merck. Mais ces résultats ont été retoqués par la HAS en décembre. "Les résultats d'efficacité avancés par le laboratoire (Merck, ndlr) sont moins bons que ceux des traitements disponibles : 30% de réduction des risques de progression vers la forme grave de la Covid-19 (selon l'étude MOVe-OUT) alors que l'efficacité pour les anticorps monoclonaux casirivimab-imdevimab est d'environ 80% sur ce même critère". De plus, la HAS relève une "discordance importante entre les données recueillies sur la première période de l'étude et celles recueillies sur la deuxième période". Pour la HAS, l'impact du traitement sur la négativation de la charge virale (fait de réduire la présence du virus jusqu'à ce qu'il en devienne indétectable) n'est pas démontré

Il ne remplace pas la vaccination mais est complémentaire.

Quels effets secondaires ?

Selon l'essai américain rapporté par Merck, l'incidence de tout événement indésirable était comparable dans les groupes de patients ayant reçu du Molnupiravir et ceux du groupe placebo (35 % et 40 %, respectivement). Moins de sujets dans le groupe Molnupiravir ont arrêté le traitement en raison d'un événement indésirable par rapport au groupe placebo (1,3 % et 3,4 %, respectivement). Parmi les effets indésirables les plus courants (≥ 1 % des sujets) signalés pendant le traitement et pendant 14 jours après la dernière dose figuraient la diarrhée (3 %), les nausées (2 %), les étourdissements (1 %) et les maux de tête (1 %), tous de grade 1 (léger) ou de grade 2 (modéré).

Pour qui ?

Le Molnupiravir était destiné aux adultes "atteints de Covid-19 qui n'ont pas besoin d'oxygène supplémentaire et qui présentent un risque accru de développer un Covid-19 sévère. Lagevrio doit être administré dès que possible après le diagnostic de Covid-19 et dans les 5 jours suivant le début des symptômes" informait l'EMA le 19 novembre.

Peut-il être utilisé chez la femme enceinte ?

Non. Conformément aux recommandations de l'EMA, "Lagevrio n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes susceptibles de tomber enceinte et n'utilisant pas de contraception efficace. Les femmes susceptibles de tomber enceintes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 4 jours après la dernière dose de Lagevrio. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement et pendant 4 jours après le traitement. Ces recommandations sont données car des études de laboratoire chez l'animal ont montré que des doses élevées de Lagevrio peuvent avoir un impact sur la croissance et le développement du fœtus".

Quel est son prix ?

Le prix du médicament en France n'a pas encore été dévoilé. Les Etats-Unis ont commandé 3,1 millions de doses pour près de 2,2 milliards de dollars, soit environ 710 dollars pour chacune (610 euros).

Sources : 

Covid-19 : deux nouveaux traitements évalués par la HAS. Communiqué de presse. HAS. 10 décembre 2021

Merck and Ridgeback Announce Initiation of a Rolling Review by the European Medicines Agency for Molnupiravir, an Investigational Oral Antiviral Medicine, for the Treatment of COVID-19 in Adults. Merck. 25 octobre 2021.

COVID-19: EMA starts rolling review of molnupiravir. EMA. 25 octobre. 2021.