Anticorps monoclonaux et Covid : dès 12 ans en France, c'est quoi ?

Autorisés initialement en mars 2021 aux adultes à risque de formes graves de Covid, deux traitements à base d'anticorps monoclonaux sont élargis aux enfants dès 12 ans en France. Quels sont les effets de ces médicaments ? Quels effets secondaires ? Quelles indications hors Covid ? Les réponses du Dr Henri Agut, virologue.

Anticorps monoclonaux et Covid : dès 12 ans en France, c'est quoi ?
© 123RF-Aleksey Satyrenko

[Mise à jour le mercredi 9 juin à 09h26] La lutte contre la Covid-19 se poursuit sur tous les fronts, préventifs comme curatifs. Alors que plusieurs vaccins sont déjà commercialisés, l'Agence du médicament a autorisé en mars 2021 deux thérapies par anticorps monoclonaux chez les personnes à risque élevé de développer une forme grave de la COVID-19 (casirivimab/imdevimab du laboratoire Roche et bamlanivimab/etesevimab du laboratoire Lilly France). Le 8 juin, l'agence annonce dans un communiqué élargir l'accès à ces traitements aux enfants âgés de 12 ans et plus, à risque élevé de développer une forme grave de la COVID-19, notamment en raison d'une immunodépression sévère ; aux patients présentant une pathologie chronique, quel que soit leur âge à partir de 12 ans, tels qu'une obésité, une hypertension artérielle compliquée, un diabète ou une insuffisance rénale/respiratoire chronique ; aux patients ayant une infection par le VIH non contrôlée ou au stade SIDA. A ce jour aucun anticorps monoclonal ne dispose d'autorisation de mise sur le marché (AMM) en Europe pour le traitement de la maladie COVID-19. Ces anticorps monoclonaux font l'objet d'un accès précoce au niveau international. Une procédure d'évaluation continue d'une demande d'AMM pour ces deux associations d'anticorps monoclonaux est en cours à l'Agence européenne des médicaments (EMA). Les anticorps monoclonaux ont déjà fait leur preuve dans le traitement de maladies chroniques et de cancers. Découverte.

C'est quoi des anticorps monoclonaux ?

Lors d'une infection virale, l'organisme humain élabore une réponse immunitaire dans le but de guérir d'infection et d'empêcher une future réinfection par ce même virus. "La réponse immunitaire est un ensemble complexe de réactions biologiques de défense qui sont effectuées entre autres par les protéines circulantes appelées anticorps" explique le Dr Henri Agut, virologue. Ces anticorps, en se liant à un composant du virus, bloquent sa pénétration dans les cellules et empêchent donc l'infection virale."Le sérum d'un patient immunisé va contenir un ensemble hétérogène d'anticorps, qui cibleront différents composants du virus : on parle d'anticorps polyclonaux" décrit le virologue. La production d'anticorps spécifique à un seul et même composant du virus, par une cellule cultivée en laboratoire, date de 1975 et vaut à ses inventeurs le prix Nobel de la médecine en 1984. C'est la naissance des anticorps monoclonaux. Dans le cadre du Covid, ces anticorps monoclonaux sont conçus pour cibler spécifiquement la protéine S située à la surface du SARS-CoV-2, neutralisant ainsi la capacité du virus à se fixer et à pénétrer dans les cellules humaines.

Quels sont les types d'anticorps monoclonaux ?

Il existe 4 types d'anticorps monoclonaux : 

  • Les anticorps murins : "Ce sont les premiers anticorps monoclonaux à avoir été développés, à partir des anticorps de la souris qui est un animal d'expérience très accessible" explique le Dr Agut. Cependant, à l'usage thérapeutique, ces anticorps utilisés chez les humains, provoquent dans certains cas la production d'anticorps humaine anti-souris, "soit une réaction d'intolérance ou d'allergie" précise le spécialiste. Ils sont aujourd'hui très peu utilisés.
  • Les anticorps chimères : "Ces anticorps sont dotés d'une structure mixte ayant à la fois des propriétés d'anticorps humains et d'anticorps de souris" décrit le Dr Agut.
  • Les anticorps humanisés : Ils sont créés à partir d'une fraction de l'anticorps de souris, greffé sur une immunoglobuline humaine. 
  • Les anticorps humain : ces anticorps sont humains à 100% et permettent de limiter les risques d'intolérance ou d'allergie. Ils sont produits par des souris transgéniques ou trans-chromosomiques. 

Comment sont-ils produits ? 

La production des anticorps monoclonaux est très complexe et fait appel au génie génétique et à la culture cellulaire. Les anticorps humains, les plus performants, sont produits à partir de souris ou de lapins transgéniques dans lesquels ont été insérés des séquences génétiques humaines à la place des séquences murines, afin de produire un anticorps spécifiquement humain. "Les anticorps monoclonaux sont produits au laboratoire par une culture homogène de cellules immunitaires - dérivées des lymphocytes B - qui ont été sélectionnées sur le type d'anticorps qu'elles produisent et sur leur spécificité – à savoir le composant viral reconnu qui est unique par définition" décrit le spécialiste. "Les techniques de sélection et d'entretien des cultures cellulaires, la purification des anticorps produits et le contrôle de leur qualité, sont particulièrement élaborées, délicates, et coûteuses tant en temps de travail qu'en réactifs" ajoute le Dr Agut. Comme l'explique le spécialiste, cet investissement s'avère très rentable car la production quasiment illimitée d'un anticorps monoclonal et sa propriété remarquable de se lier spécifiquement à un unique composant viral peuvent être exploitées dans plusieurs registres : purification biochimique du composant, diagnostic de l'infection virale et, bien sûr, traitement préventif et curatif de cette infection. "Chacun de ces anticorps monoclonaux est désigné par un nom internationalement reconnu qui porte le suffixemab (pour monoclonal antibody)" précise le virologue.

Quelles sont leurs indications ?

Les anticorps monoclonaux peuvent être utilisés dans le traitement de plusieurs types de maladies : 

  • Dans les infections virales de façon préventive "en se liant à des molécules de la surface du virus, ils empêchent la fixation du virus sur les cellules présentes à la porte d'entrée dans l'organisme et bloquent ainsi tout début d'infection" décrit le virologue. 
  • Contre une infection virale de façon curative : "Quand l'infection est déjà enclenchée, ils bloquent la propagation du virus des cellules infectées vers les cellules voisines"  explique le Dr Agut. En pratique, les indications des anticorps monoclonaux sont la prévention des infections chez des sujets à très haut risque de formes graves et le traitement de ces formes graves une fois enclenchées. "Quelques exemples : la prévention des bronchiolites à virus respiratoire syncytial chez les jeunes enfants ayant des comorbidités importantes ou le traitement des infections à virus Ebola" précise le spécialiste.
  • Dans le traitement des formes symptomatiques légères à modérées de la Covid 19 chez certains patients éligibles (voir ci-dessous).
  • Dans le traitement de maladies auto-immunes inflammatoires chroniques, telles que le lupus érythémateux, la sclérose en plaque, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn. Les anticorps monoclonaux développés pour traiter ces maladies ont pour cibles des protéines qui sont impliquées dans cette réaction immunitaire anormale.
  • Dans le traitement de certains cancers : en aidant le système immunitaire à reconnaître et à détruire les cellules tumorales plutôt qu'en s'attaquant directement aux cellules tumorales.
  • Dans le traitement des migraines.

Anticorps monoclonaux et Covid 

Le 15 mars, l'Agence du médicament a autorisé deux thérapies par anticorps monoclonaux chez les adultes à risque élevé de développer une forme grave de la COVID-19 dès l'apparition de leurs symptômes, en raison d'une immunodépression liée à une pathologie ou des traitements, d'un âge avancé ou de la présence de comorbidités. Ces thérapies ou plutôt "bithérapies" sont : casirivimab/imdevimab du laboratoire Roche et bamlanivimab/etesevimab du laboratoire Lilly France.  "Ces anticorps monoclonaux dirigés contre la protéine S du SARS-CoV-2 qui permet la fixation du virus sur les récepteurs cellulaires ont montré une certaine efficacité contre les formes graves de covid-19" explique le virologue. Au 31 mai 2021, un peu plus de 1000 patients ont bénéficié d'un traitement par bithérapie d'anticorps monoclonaux, indique l'ANSM le 8 juin. "Les données de pharmacovigilance recueillies dans les premiers rapports mensuels portent sur environ la moitié de cet effectif de patients. Elles n'ont pas mis en évidence de signal de sécurité, au-delà de certains effets indésirables déjà observés dans les essais cliniques, tels que des réactions allergiques." L'Agence du médicament autorise ainsi à partir du 11 juin, l'élargissement de l'accès à ces traitements aux patients dans les situations suivantes :

  • enfants âgés de 12 ans et plus, à risque élevé de développer une forme grave de la COVID-19, notamment en raison d'une immunodépression sévère ;
  • patients présentant une pathologie chronique, quel que soit leur âge à partir de 12 ans, tels qu'une obésité, une hypertension artérielle compliquée, un diabète ou une insuffisance rénale/respiratoire chronique ;
  • patients ayant une infection par le VIH non contrôlée ou au stade SIDA.

L'administration de ces traitements doit se faire dans un délai maximum de 5 jours après le début des symptômes. Elle consiste en une perfusion unique réalisée sous surveillance dans un établissement de santé. Jeudi 27 février 2021, le gouvernement français avait annoncé que le traitement bamlanivimab par anticorps monoclonaux était autorisé en France.

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Conditions d'éligibilité aux traitements par anticorps monoclonaux pour les patients Covid-19 © Ministère de la Santé

Anticorps monoclonaux et cancer  

Les anticorps monoclonaux sont utilisés dans le traitement du cancer dans le cadre d'immunothérapie. Ils sont efficaces pour repérer les cellules tumorales et s'y lier ce qui permet au système immunitaire de les attaquer pour les détruire. C'est notamment le cas du trastuzumab qui est un traitement de choix dans certaines formes de cancer du sein, ou du rituximab qui traite certains types de lymphomes non hodgkiniens et la leucémie lymphoïde chronique. Ces traitements d'immunothérapie ont considérablement amélioré le pronostic vital des patients qui y sont éligibles depuis le début des années 2000.

Anticorps monoclonaux et migraine

Un traitement à base d'anticorps monoclonaux a été présenté en avril 2018 lors de la 70e assemblée annuelle de l'American Academy of Neurology à Los Angeles. Ce traitement appelé érénumab est très prometteur, et a fait l'objet d'une vaste étude publiée en octobre 2018 dans le Lancet (3). L'étude a révélé que 30% des personnes traitées à l'érénumab présentaient une réduction de 50% ou plus du nombre de jours mensuels sans migraine. Ce traitement est déjà disponible dans plusieurs pays européens tels que l'Allemagne, la Suisse, l'Espagne, l'Italie ou le Luxembourg, mais son accès est très limité en France, du fait de son prix très élevé et de sa non prise en charge par l'Assurance maladie.

Quels sont leurs effets secondaires ?

Les anticorps monoclonaux peuvent entraîner des effets secondaires de type intolérance ou allergie potentiellement graves. "Ce risque impose que l'administration intraveineuse de ces produits soit effectuée sous stricte surveillance médicale et fasse ensuite l'objet d'un suivi attentif pour détecter d'éventuels effets secondaires imprévus.  Un suivi virologique est aussi indispensable lors de l'administration d'anticorps monoclonaux antiviraux tant pour juger de l'efficacité des traitements que pour détecter l'éventuelle sélection d'une résistance aux anticorps" explique le Dr Henri Agut. Au 31 mai 2021, un peu plus de 1000 patients Covid ont bénéficié d'un traitement par bithérapie d'anticorps monoclonaux et il n'y a pas de "signal de sécurité" mis en évidence indique l'ANSM le 8 juin, "au-delà de certains effets indésirables déjà observés dans les essais cliniques, tels que des réactions allergiques".

Merci au Dr Henri Agut, virologue.

Sources : 

  • COVID-19 : l'accès aux bithérapies d'anticorps monoclonaux contre la Covid-19 est élargi, ANSM, 8 juin 2021.
  • BAMLANIVIMAB, anticorps monoclonal : Approvisionnement des établissements de santé et prise en charge des patients à risque élevé d'évolution vers les formes graves, Direction générale de la Santé, 27/02/2021
  • Traitement par anticorps monoclonaux, éligibilité et orientation vers la prise en charge des patients, Ministère des Solidarités et de la Santé.
  • Efficacy and tolerability of erenumab in patients with episodic migraine in whom two-to-four previous preventive treatments were unsuccessful: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b study, The Lancet, Octobre 2018