Anticorps monoclonaux et Covid : la France valide deux thérapies

Deux traitements à base d'anticorps monoclonaux sont désormais autorisés contre la Covid-19 pour les personnes à risque de formes graves. Quels sont les effets de ces médicaments ? Qu'est-ce que le bamlanivimab ? Quels effets secondaires ? Pour quels patients ? Quelles sont leurs autres indications ? Les réponses du Dr Henri Agut, virologue.

Anticorps monoclonaux et Covid : la France valide deux thérapies
© 123RF- Vitaliy Bezverhii

[Mise à jour le mardi 16 mars à 11h09] La lutte contre la Covid-19 se poursuit sur tous les fronts, préventifs comme curatifs. Alors que plusieurs vaccins sont déjà commercialisés, l'Agence du médicament annonce donner l'autorisation à deux thérapies par anticorps monoclonaux chez les personnes à risque élevé de développer une forme grave de la COVID-19 dès l'apparition de leurs symptômes, en raison d'une immunodépression liée à une pathologie ou des traitements, d'un âge avancé ou de la présence de comorbidités. Ces thérapies ou plutôt "bithérapies" sont : casirivimab/imdevimab du laboratoire Roche et bamlanivimab/etesevimab du laboratoire Lilly France. Ces anticorps monoclonaux sont conçus pour cibler spécifiquement la protéine S située à la surface du SARS-CoV-2, neutralisant ainsi la capacité du virus à se fixer et à pénétrer dans les cellules humaines. "Des données préliminaires issues des études cliniques suggèrent un intérêt de ces traitements dans la prise en charge des personnes à haut risque d'évolution vers une forme grave de la COVID-19, quand ils sont administrés au tout début de la maladie" indique l'ANSM dans son communiqué du 15 mars. Un suivi de pharmacovigilance a été mis en place pour assurer une surveillance continue des effets indésirables rapportés avec ces anticorps monoclonaux. A ce jour aucun anticorps monoclonal ne dispose d'une autorisation de mise sur le marché (AMM) en Europe pour le traitement de la maladie COVID-19. Une procédure d'évaluation continue d'une demande d'AMM pour ces deux associations d'anticorps monoclonaux est en cours à l'Agence européenne des médicaments (EMA). Les anticorps monoclonaux ont déjà fait leur preuve dans le traitement de maladies chroniques et de cancers. Découverte.

C'est quoi des anticorps monoclonaux ?

Lors d'une infection virale, l'organisme humain élabore une réponse immunitaire dans le but de guérir d'infection et d'empêcher une future réinfection par ce même virus. "La réponse immunitaire est un ensemble complexe de réactions biologiques de défense qui sont effectuées entre autres par les protéines circulantes appelées anticorps" explique le Dr Henri Agut, virologue. 
Ces anticorps, en se liant à un composant du virus, bloquent sa pénétration dans les cellules et empêchent donc l'infection virale. "Le sérum d'un patient immunisé va contenir un ensemble hétérogène d'anticorps, qui cibleront différents composants du virus : on parle d'anticorps polyclonaux" décrit le virologue. La production d'anticorps spécifique à un seul et même composant du virus, par une cellule cultivée en laboratoire, date de 1975 et vaut à ses inventeurs le prix Nobel de la médecine en 1984. C'est la naissance des anticorps monoclonaux.

Quels sont les types d'anticorps monoclonaux ?

Il existe 4 types d'anticorps monoclonaux : 

  • Les anticorps murins : "Ce sont les premiers anticorps monoclonaux à avoir été développés, à partir des anticorps de la souris qui est un animal d'expérience très accessible" explique le Dr Agut. Cependant, à l'usage thérapeutique, ces anticorps utilisés chez les humains, provoquent dans certains cas la production d'anticorps humaine anti-souris, "soit une réaction d'intolérance ou d'allergie" précise le spécialiste. Ils sont aujourd'hui très peu utilisés.
  • Les anticorps chimères : "Ces anticorps sont dotés d'une structure mixte ayant à la fois des propriétés d'anticorps humains et d'anticorps de souris" décrit le Dr Agut.
  • Les anticorps humanisés : Ils sont créés à partir d'une fraction de l'anticorps de souris, greffé sur une immunoglobuline humaine. 
  • Les anticorps humain : ces anticorps sont humains à 100% et permettent de limiter les risques d'intolérance ou d'allergie. Ils sont produits par des souris transgéniques ou trans-chromosomiques. 

Comment sont-ils produits ? 

La production des anticorps monoclonaux est très complexe et fait appel au génie génétique et à la culture cellulaire. Les anticorps humains, les plus performants, sont produits à partir de souris ou de lapins transgéniques dans lesquels ont été insérés des séquences génétiques humaines à la place des séquences murines, afin de produire un anticorps spécifiquement humain. "Les anticorps monoclonaux sont produits au laboratoire par une culture homogène de cellules immunitaires - dérivées des lymphocytes B - qui ont été sélectionnées sur le type d'anticorps qu'elles produisent et sur leur spécificité – à savoir le composant viral reconnu qui est unique par définition" décrit le spécialiste. "Les techniques de sélection et d'entretien des cultures cellulaires, la purification des anticorps produits et le contrôle de leur qualité, sont particulièrement élaborées, délicates, et coûteuses tant en temps de travail qu'en réactifs" ajoute le Dr Agut. Comme l'explique le spécialiste, cet investissement s'avère très rentable car la production quasiment illimitée d'un anticorps monoclonal et sa propriété remarquable de se lier spécifiquement à un unique composant viral peuvent être exploitées dans plusieurs registres : purification biochimique du composant, diagnostic de l'infection virale et, bien sûr, traitement préventif et curatif de cette infection. "Chacun de ces anticorps monoclonaux est désigné par un nom internationalement reconnu qui porte le suffixemab (pour monoclonal antibody)" précise le virologue.

Quelles sont leurs indications ?

Les anticorps monoclonaux peuvent être utilisés dans le traitement de plusieurs types de maladies : 

  • Dans les infections virales de façon préventive "en se liant à des molécules de la surface du virus, ils empêchent la fixation du virus sur les cellules présentes à la porte d'entrée dans l'organisme et bloquent ainsi tout début d'infection" décrit le virologue. 
  • Contre une infection virale de façon curative : "Quand l'infection est déjà enclenchée, ils bloquent la propagation du virus des cellules infectées vers les cellules voisines"  explique le Dr Agut. En pratique, les indications des anticorps monoclonaux sont la prévention des infections chez des sujets à très haut risque de formes graves et le traitement de ces formes graves une fois enclenchées. "Quelques exemples : la prévention des bronchiolites à virus respiratoire syncytial chez les jeunes enfants ayant des comorbidités importantes ou le traitement des infections à virus Ebola" précise le spécialiste.
  • Dans le traitement des formes symptomatiques légères à modérées de la Covid 19 chez certains patients éligibles.
  • Dans le traitement de maladies auto-immunes inflammatoires chroniques, telles que le lupus érythémateux, la sclérose en plaque, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn. Les anticorps monoclonaux développés pour traiter ces maladies ont pour cibles des protéines qui sont impliquées dans cette réaction immunitaire anormale.
  • Dans le traitement de certains cancers : en aidant le système immunitaire à reconnaître et à détruire les cellules tumorales plutôt qu'en s'attaquant directement aux cellules tumorales.
  • Dans le traitement des migraines.

Anticorps monoclonaux et Covid 

Le 15 mars, l'Agence du médicament annonce donner l'autorisation à deux thérapies par anticorps monoclonaux chez les personnes à risque élevé de développer une forme grave de la COVID-19 dès l'apparition de leurs symptômes, en raison d'une immunodépression liée à une pathologie ou des traitements, d'un âge avancé ou de la présence de comorbidités. Ces thérapies ou plutôt "bithérapies" sont : casirivimab/imdevimab du laboratoire Roche et bamlanivimab/etesevimab du laboratoire Lilly France.  "Ces anticorps monoclonaux dirigés contre la protéine S du SARS-CoV-2 qui permet la fixation du virus sur les récepteurs cellulaires ont montré une certaine efficacité contre les formes graves de covid-19" explique le virologue. "Des données préliminaires issues des études cliniques suggèrent un intérêt de ces traitements dans la prise en charge des personnes à haut risque d'évolution vers une forme grave de la COVID-19, quand ils sont administrés au tout début de la maladie" indique l'ANSM dans son communiqué du 15 mars. Un suivi de pharmacovigilance a été mis en place pour assurer une surveillance continue des effets indésirables rapportés avec ces anticorps monoclonaux. A ce jour aucun anticorps monoclonal ne dispose d'une autorisation de mise sur le marché (AMM) en Europe pour le traitement de la maladie COVID-19. Une procédure d'évaluation continue d'une demande d'AMM pour ces deux associations d'anticorps monoclonaux est en cours à l'Agence européenne des médicaments (EMA).

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Conditions d'éligibilité aux traitements par anticorps monoclonaux pour les patients Covid-19 © Ministère de la Santé

→ Jeudi 27 février, le gouvernement français avait annoncé que le traitement bamlanivimab par anticorps monoclonaux était autorisé en France. Il se présente en solution à diluer pour perfusion. Pour garantir un maximum d'efficacité, ce traitement doit être initié dans un délai maximal de 5 jours après le début des symptômes. Les patients ayant reçu le traitement doivent faire l'objet d'un suivi virologique et épidémiologique renforcé, avec 5 test PCR obligatoires à J0, J3, J7, J15 et J30 après le traitement "pour suivre l'excrétion virale et la détection de variants." "Cependant, l'efficacité de cette monothérapie sur les variants sud-africain 20H/501Y.V2 et brésilien 20J/501Y.V3 n'est pas démontrée" précise le Dr Agut.

Anticorps monoclonaux et cancer  

Les anticorps monoclonaux sont utilisés dans le traitement du cancer dans le cadre d'immunothérapie. Ils sont efficaces pour repérer les cellules tumorales et s'y lier ce qui permet au système immunitaire de les attaquer pour les détruire. C'est notamment le cas du trastuzumab qui est un traitement de choix dans certaines formes de cancer du sein, ou du rituximab qui traite certains types de lymphomes non hodgkiniens et la leucémie lymphoïde chronique. Ces traitements d'immunothérapie ont considérablement amélioré le pronostic vital des patients qui y sont éligibles depuis le début des années 2000.

Anticorps monoclonaux et migraine

Un traitement à base d'anticorps monoclonaux a été présenté en avril 2018 lors de la 70e assemblée annuelle de l'American Academy of Neurology à Los Angeles. Ce traitement appelé érénumab est très prometteur, et a fait l'objet d'une vaste étude publiée en octobre 2018 dans le Lancet (3). L'étude a révélé que 30% des personnes traitées à l'érénumab présentaient une réduction de 50% ou plus du nombre de jours mensuels sans migraine. Ce traitement est déjà disponible dans plusieurs pays européens tels que l'Allemagne, la Suisse, l'Espagne, l'Italie ou le Luxembourg, mais son accès est très limité en France, du fait de son prix très élevé et de sa non prise en charge par l'Assurance maladie.

Quels sont leurs effets secondaires ?

Les anticorps monoclonaux peuvent entraîner des effets secondaires de type intolérance ou allergie potentiellement graves. "Ce risque impose que l'administration intraveineuse de ces produits soit effectuée sous stricte surveillance médicale et fasse ensuite l'objet d'un suivi attentif pour détecter d'éventuels effets secondaires imprévus.  Un suivi virologique est aussi indispensable lors de l'administration d'anticorps monoclonaux antiviraux tant pour juger de l'efficacité des traitements que pour détecter l'éventuelle sélection d'une résistance aux anticorps" explique le Dr Henri Agut. 

Merci au Dr Henri Agut, virologue.

Sources : 

  • BAMLANIVIMAB, anticorps monoclonal : Approvisionnement des établissements de santé et prise en charge des patients à risque élevé d'évolution vers les formes graves, Direction générale de la Santé, 27/02/2021
  • Traitement par anticorps monoclonaux, éligibilité et orientation vers la prise en charge des patients, Ministère des Solidarités et de la Santé.
  • Efficacy and tolerability of erenumab in patients with episodic migraine in whom two-to-four previous preventive treatments were unsuccessful: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b study, The Lancet, Octobre 2018
Traitements et vaccins