Anticorps monoclonaux et Covid : c'est quoi le Ronapreve ?

L'Agence européenne du médicament (EMA) autorise le 12 novembre les médicaments Ronapreve et Regkirona aux personnes qui présentent un risque accru de formes graves de Covid. Le Ronapreve est autorisé depuis août en France. Comment fonctionnent ces anticorps monoclonaux ? Quels effets secondaires ? Pour qui ? Infos.

Anticorps monoclonaux et Covid : c'est quoi le Ronapreve ?
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[Mise à jour le 12 novembre 2021 à 16h16] Les anticorps monoclonaux ciblent spécifiquement la protéine Spike située à la surface du SARS-CoV-2, neutralisant ainsi la capacité du virus à se fixer et à pénétrer dans les cellules humaines. Pour l'heure, en France, seul le Ronapreve (casirivimab et imdevimab) de Roche a reçu en août 2021 une autorisation en accès précoce (pour 5 mois). Aucun anticorps monoclonaux n'a eu d'autorisation de mise sur le marché définitive. Au niveau européen, l'Agence européenne du médicament (EMA) a autorisé le 12 novembre le Ronapreve et le Regkirona (regdanvimab) du laboratoire coréen Celltrion en prévention et en traitement du Covid pour les personnes qui présentent un risque accru de gravité de leur maladie. La HAS doit maintenant se prononcer pour l'Hexagone.

C'est quoi un anticorps monoclonal ?

Lors d'une infection virale, l'organisme humain élabore une réponse immunitaire dans le but de guérir d'infection et d'empêcher une future réinfection par ce même virus. "La réponse immunitaire est un ensemble complexe de réactions biologiques de défense qui sont effectuées entre autres par les protéines circulantes appelées anticorps" explique le Dr Henri Agut, virologue. Ces anticorps, en se liant à un composant du virus, bloquent sa pénétration dans les cellules et empêchent donc l'infection virale"Le sérum d'un patient immunisé va contenir un ensemble hétérogène d'anticorps, qui cibleront différents composants du virus : on parle d'anticorps polyclonaux" décrit le virologue. La production d'anticorps spécifique à un seul et même composant du virus, par une cellule cultivée en laboratoire, date de 1975 et vaut à ses inventeurs le prix Nobel de la médecine en 1984. C'est la naissance des anticorps monoclonaux. Dans le cadre du Covid, ces anticorps monoclonaux sont conçus pour cibler spécifiquement la protéine S située à la surface du SARS-CoV-2, neutralisant ainsi la capacité du virus à se fixer et à pénétrer dans les cellules humaines.

Quels sont les types d'anticorps monoclonaux ?

Il existe 4 types d'anticorps monoclonaux : 

  • Les anticorps murins : "Ce sont les premiers anticorps monoclonaux à avoir été développés, à partir des anticorps de la souris qui est un animal d'expérience très accessible" explique le Dr Agut. Cependant, à l'usage thérapeutique, ces anticorps utilisés chez les humains, provoquent dans certains cas la production d'anticorps humaine anti-souris, "soit une réaction d'intolérance ou d'allergie" précise le spécialiste. Ils sont aujourd'hui très peu utilisés.
  • Les anticorps chimères : "Ces anticorps sont dotés d'une structure mixte ayant à la fois des propriétés d'anticorps humains et d'anticorps de souris" décrit le Dr Agut.
  • Les anticorps humanisés : Ils sont créés à partir d'une fraction de l'anticorps de souris, greffé sur une immunoglobuline humaine. 
  • Les anticorps humain : ces anticorps sont humains à 100% et permettent de limiter les risques d'intolérance ou d'allergie. Ils sont produits par des souris transgéniques ou trans-chromosomiques. 

Comment sont-ils produits ? 

La production des anticorps monoclonaux est très complexe et fait appel au génie génétique et à la culture cellulaire. Les anticorps humains, les plus performants, sont produits à partir de souris ou de lapins transgéniques dans lesquels ont été insérés des séquences génétiques humaines à la place des séquences murines, afin de produire un anticorps spécifiquement humain. "Les anticorps monoclonaux sont produits au laboratoire par une culture homogène de cellules immunitaires - dérivées des lymphocytes B - qui ont été sélectionnées sur le type d'anticorps qu'elles produisent et sur leur spécificité – à savoir le composant viral reconnu qui est unique par définition" décrit le spécialiste. "Les techniques de sélection et d'entretien des cultures cellulaires, la purification des anticorps produits et le contrôle de leur qualité, sont particulièrement élaborées, délicates, et coûteuses tant en temps de travail qu'en réactifs" ajoute le Dr Agut. Comme l'explique le spécialiste, cet investissement s'avère très rentable car la production quasiment illimitée d'un anticorps monoclonal et sa propriété remarquable de se lier spécifiquement à un unique composant viral peuvent être exploitées dans plusieurs registres : purification biochimique du composant, diagnostic de l'infection virale et, bien sûr, traitement préventif et curatif de cette infection. "Chacun de ces anticorps monoclonaux est désigné par un nom internationalement reconnu qui porte le suffixemab (pour monoclonal antibody)" précise le virologue.

Quels sont ceux autorisés contre le Covid en France ?

Pour l'instant, aucun anticorps monoclonaux n'a eu d'autorisation de mise sur le marché contre le Covid en France. Mais certains médicaments ont reçu une autorisation "temporaire" en mars 2021 de l'Agence nationale du médicament (ANSM) pour traiter les patients adultes à risque élevé de développer une forme grave de la COVID-19 : les bithérapies d'anticorps monoclonaux Casirivimab/Imdevimab du laboratoire Roche et Bamlanivimab/ Etesevimab du laboratoire Lilly France. Au mois d'août, la HAS a été un peu plus loin en accordant une autorisation d'accès précoce pour 5 mois du Ronapreve (casirivimab et imdevimab de Roche). Ce traitement est autorisé en prophylaxie pré-exposition ou post-exposition au SARS-CoV-2, chez des patients immunodéprimés qui ne sont pas protégés malgré une vaccination complète. L'administration de ces traitements doit se faire par voie intraveineuse ou par voie sous-cutanée. Cette bithérapie a fait l'objet en parallèle d'une évaluation coordonnée par l'Agence européenne des médicaments (EMA) en vue d'obtenir une autorisation de mise sur le marché (AMM). Le 12 novembre, l'EMA a décidé d'autoriser le Ronapreve et le Regkirona (regdanvimab) du laboratoire coréen Celltrion en prévention et en traitement du Covid pour les personnes qui présentent un risque accru de gravité de leur maladie. La HAS doit maintenant se prononcer pour l'Hexagone.

C'est quoi le Ronapreve ?

Le Ronapreve est un médicament fabriqué par le laboratoire Roche composé de casirivimab et d'imdevimab, deux anticorps monoclonaux. Le casirivimab et l'imdevimab ont été conçus pour se fixer à la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 (le virus à l'origine du COVID-19) sur deux sites différents. Lorsque les substances actives se fixent à la protéine de pointe, le virus est incapable de pénétrer dans les cellules du corps. Il est autorisé par l'Agence européenne du médicament le 12 novembre 2021 pour traiter le COVID-19 chez les adultes et les adolescents (à partir de 12 ans et pesant au moins 40 kilogrammes) qui n'ont pas besoin d'oxygène supplémentaire et qui présentent un risque accru de gravité de leur maladie. Le médicament peut également être utilisé pour prévenir le COVID-19 chez les personnes âgées de 12 ans et plus pesant au moins 40 kilogrammes. Ronapreve contient deux substances actives, le casirivimab et l'imdevimab. Il est administré en perfusion ou en injection sous la peau.

Dans quelles indications ?

La HAS a accordé en août 2021 une autorisation d'accès précoce à Ronapreve® (casirivimab/imdevimab) dans les indications suivantes en cas de Covid : 

  • en prophylaxie post-exposition de la COVID-19 chez les patients adultes et les enfants âgés de 12 ans et plus, n'ayant pas développé du fait de leur immunodépression une réponse vaccinale satisfaisante à un schéma complet de vaccination (patients non répondeurs ou faiblement répondeurs) et appartenant à l'un des sous-groupes définis par l'ANRS-Maladies infectieuses émergentes1 ou les patients séronégatifs après un schéma vaccinal complet ou non éligibles à la vaccination et qui présentent une immunodépression sévère et qui sont à haut risque de forme grave de Covid-19. L'association des deux anticorps monoclonaux sera administrée chez les personnes qui sont cas contact et chez qui la réponse vaccinale n'est pas satisfaisante, dès que possible après le résultat négatif d'un test de détection par RT-PCR. En contexte d'urgence, les patients dont le schéma vaccinal n'est pas complet ou exposés dans les 7 jours après la dernière dose pourront également bénéficier de ce traitement.
  • en prophylaxie pré-exposition de la COVID-19 chez les patients adultes et les enfants âgés de 12 ans et plus, n'ayant pas développé du fait de leur immunodépression une réponse vaccinale satisfaisante à un schéma complet de vaccination (patients non répondeurs) et appartenant à l'un des sous-groupes à très haut risque de forme sévère de COVID-19 tels que définis par l'ANRS-Maladies infectieuses émergentes1 ou chez les patients séronégatifs après un schéma vaccinal complet ou non éligibles à la vaccination et qui présentent une immunodépression sévère et qui sont à haut risque de forme grave de Covid-19. L'association des deux anticorps monoclonaux sera administrée toutes les 4 semaines tant qu'il existe un risque d'être exposé au virus aux patients non répondeurs à la vaccination, c'est-à-dire ceux chez qui une sérologie ne détecte pas d'anticorps. En raison d'un manque de données, cette autorisation n'est pas étendue à ce stade aux patients chez qui des anticorps sont détectés mais qui sont faiblement répondeurs à la vaccination. On estime qu'en France, 130 000 patients immunodéprimés sont non-répondeurs à un schéma vaccinal complet et ainsi concernés par ce traitement.

Hors Covid, les anticorps monoclonaux peuvent aussi être utilisés : 

  • Dans les infections virales de façon préventive "en se liant à des molécules de la surface du virus, ils empêchent la fixation du virus sur les cellules présentes à la porte d'entrée dans l'organisme et bloquent ainsi tout début d'infection" décrit le virologue. 
  • Contre une infection virale de façon curative : "Quand l'infection est déjà enclenchée, ils bloquent la propagation du virus des cellules infectées vers les cellules voisines"  explique le Dr Agut. En pratique, les indications des anticorps monoclonaux sont la prévention des infections chez des sujets à très haut risque de formes graves et le traitement de ces formes graves une fois enclenchées. "Quelques exemples : la prévention des bronchiolites à virus respiratoire syncytial chez les jeunes enfants ayant des comorbidités importantes ou le traitement des infections à virus Ebola" précise le spécialiste.
  • Dans le traitement de maladies auto-immunes inflammatoires chroniques, telles que le lupus érythémateux, la sclérose en plaque, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn. Les anticorps monoclonaux développés pour traiter ces maladies ont pour cibles des protéines qui sont impliquées dans cette réaction immunitaire anormale.
  • Dans le traitement de certains cancers : en aidant le système immunitaire à reconnaître et à détruire les cellules tumorales plutôt qu'en s'attaquant directement aux cellules tumorales.
  • Dans le traitement des migraines.

Quels effets contre le cancer ?

Les anticorps monoclonaux sont utilisés dans le traitement du cancer dans le cadre d'immunothérapie. Ils sont efficaces pour repérer les cellules tumorales et s'y lier ce qui permet au système immunitaire de les attaquer pour les détruire. C'est notamment le cas du trastuzumab qui est un traitement de choix dans certaines formes de cancer du sein, ou du rituximab qui traite certains types de lymphomes non hodgkiniens et la leucémie lymphoïde chronique. Ces traitements d'immunothérapie ont considérablement amélioré le pronostic vital des patients qui y sont éligibles depuis le début des années 2000.

Quels effets contre la migraine ?

Un traitement à base d'anticorps monoclonaux a été présenté en avril 2018 lors de la 70e assemblée annuelle de l'American Academy of Neurology à Los Angeles. Ce traitement appelé érénumab est très prometteur, et a fait l'objet d'une vaste étude publiée en octobre 2018 dans le Lancet (3). L'étude a révélé que 30% des personnes traitées à l'érénumab présentaient une réduction de 50% ou plus du nombre de jours mensuels sans migraine. Ce traitement est déjà disponible dans plusieurs pays européens tels que l'Allemagne, la Suisse, l'Espagne, l'Italie ou le Luxembourg, mais son accès est très limité en France, du fait de son prix très élevé et de sa non prise en charge par l'Assurance maladie.

Quels sont leurs effets secondaires ?

Les anticorps monoclonaux peuvent entraîner des effets secondaires de type intolérance ou allergie potentiellement graves. "Ce risque impose que l'administration intraveineuse de ces produits soit effectuée sous stricte surveillance médicale et fasse ensuite l'objet d'un suivi attentif pour détecter d'éventuels effets secondaires imprévus.  Un suivi virologique est aussi indispensable lors de l'administration d'anticorps monoclonaux antiviraux tant pour juger de l'efficacité des traitements que pour détecter l'éventuelle sélection d'une résistance aux anticorps" explique le Dr Henri Agut. Au 31 mai 2021, un peu plus de 1000 patients Covid ont bénéficié d'un traitement par bithérapie d'anticorps monoclonaux et il n'y a pas de "signal de sécurité" mis en évidence indique l'ANSM le 8 juin, "au-delà de certains effets indésirables déjà observés dans les essais cliniques, tels que des réactions allergiques".

Merci au Dr Henri Agut, virologue.

Sources : 

  • Covid-19 : autorisation d'accès précoce accordée à un traitement prophylactique. HAS. 6 août 2021.
  • COVID-19 : l'accès aux bithérapies d'anticorps monoclonaux contre la Covid-19 est élargi, ANSM, 8 juin 2021.
  • BAMLANIVIMAB, anticorps monoclonal : Approvisionnement des établissements de santé et prise en charge des patients à risque élevé d'évolution vers les formes graves, Direction générale de la Santé, 27/02/2021
  • Traitement par anticorps monoclonaux, éligibilité et orientation vers la prise en charge des patients, Ministère des Solidarités et de la Santé.
  • Efficacy and tolerability of erenumab in patients with episodic migraine in whom two-to-four previous preventive treatments were unsuccessful: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b study, The Lancet, Octobre 2018