Maladie de Fabry : symptômes, espérance de vie

La fréquence de la maladie est estimée à une personne sur 40 000 naissances. "Cette maladie toucherait donc théoriquement 1500 patients en France. Actuellement, seulement 500 patients sont diagnostiqués en France. Il est donc probable que cette maladie soit sous diagnostiquée", indique le Dr Thierry Baranger, néphrologue. Comme le gène défectueux responsable de cette maladie héréditaire rare est porté par le chromosome X, la pleine manifestation de la maladie touche presque exclusivement les garçons. Comme les filles ont deux chromosomes X, celles qui sont affectées peuvent avoir des symptômes, mais ne développent pas complètement la maladie de Fabry.

C'est quoi la maladie de Fabry ?

"Il s'agit d'une maladie héréditaire rare, d'origine génétique, correspondant à un trouble du métabolisme, plus ou moins complet, des glycosphingolipides, trouble lié à un déficit enzymatique en alpha-galactosidase A, enzyme lysosomal, dû à des variants pathogène du gène GLA situé sur le chromosome X, détaille le . Ce déficit enzymatique entraine une accumulation de globotriaosylcéramise (Gb3) et de son dérivé déacylé (lyso-Gb3) dans les lysosomes, déclenchant une cascade d'évènements cellulaires".

Comment se transmet la maladie de Fabry ?

La transmission de la maladie est liée au chromosome X (Xq21.3-q22). Quand un gène est lié à l'X, il est présent sur le chromosome X. "Les maladies récessives liées à l'X ne se développent généralement que chez les hommes, parce qu'ils n'ont qu'un seul chromosome X ; il n'y a donc pas de gène apparié pour compenser l'effet du gène anormal". Les femmes ont deux chromosomes X, par conséquent elles reçoivent en général un gène normal ou un gène de compensation sur le deuxième chromosome X. "Le gène normal ou de compensation empêche normalement le développement de la maladie chez les femmes (à moins que le gène de compensation soit inactivé ou perdu).

► Quand le père (atteint de la maladie) porte le gène anormal sur son chromosome X et quand la mère possède deux gènes normaux, toutes leurs filles recevront un gène anormal et un gène normal, ce qui les rendra porteuses et transmetteuses. Aucun de leurs fils ne recevra le gène anormal, car ils recevront le chromosome Y de leur père, et non pas le X atteint.

► Quand la mère est porteuse et si le père a le gène normal, chaque fils aura une probabilité de 50 % de recevoir le gène anormal de sa mère (et de développer la maladie). Chaque fille a une probabilité de 50 % de recevoir un gène anormal et un gène normal (donc, de devenir porteuse) ou une probabilité de 50 % de recevoir deux gènes normaux. 

Quels sont les symptômes de la maladie de Fabry ?

"Le tableau clinique est très variable, de la forme très légère chez la femme hétérozygote (un gène X atteint, et l'autre non) à des formes très sévères chez les hommes surtout, hémizygotes, le gène X atteint n'étant en rien contrebalancé par le gène Y, formes présentant toutes les manifestations caractéristiques, n'ayant aucune activité enzymatique alpha galactisade A résiduelle", confirme le spécialiste. C'est la forme classique de la maladie, se développant dès l'enfance, dans la 1ere décennie, et qui comprend de nombreuses atteintes multiviscérales :

• Douleurs récurrentes des mains et/ou des pieds dénommées acroparesthésies, exacerbées par l'exercice physique et les syndromes fébriles.
• Diminution ou absence de sudation, en découle une difficulté d'adaptation à l'exposition solaire, à la chaleur et à l'exercice physique.
• Angiokératomes (lésions cutanées rouge-violacées à type de maculo-papules cutanées kératosiques) situés préférentiellement sur les flancs, les lombes, et la zone génitale.
• Signes gastro-intestinaux à type de douleurs abdominales, sensation de ballonnement, nausées, satiété précoce.
• Fatigue et intolérance à l'effort
• Atteinte ORL : Surdité brusque, surdité chronique
• ¾ des patients ont une anomalie de la cornée appelée cornée verticillée avec aspect tourbillonnant de la cornée visible avec un examen à la lampe à fente (examen réalisé par l'ophtalmologue).

"A l'âge adulte, le tableau se complète d'une insuffisance rénale chronique, avec protéinurie, avec risque d'une insuffisance rénale terminale, de complications cardiaques (hypertrophie ventriculaire gauche, troubles du rythme cardiaque, atrial, ventriculaire, troubles de la conduction auriculo-ventriculaire), d'atteinte ORL (surdité brusque, surdité chronique), d'ostéoporose et d'accidents vasculaires cérébraux, responsables d'une morbi-mortalité élevée".

Quelle espérance de vie en cas de maladie de Fabry ?

Avec l'âge, la détérioration progressive des tissus peut entraîner une défaillance d'un ou de plusieurs des organes cibles. "Par rapport à la population générale, l'insuffisance rénale terminale et certaines complications cardiovasculaires ou cérébro-vasculaires, mettant en danger le pronostic vital, réduisant l'espérance de vie des hommes et des femmes non traités", observe notre interlocuteur. En l'absence de traitement, l'espérance de vie des malades de Fabry est donc réduite. "En moyenne, les chiffres retrouvés font état d'une espérance de vie de 50 à 65 ans pour les hommes. Chez les femmes, il semble que l'on puisse rajouter 10 à 15 ans selon la sévérité de la forme".

Comment pose-t-on le diagnostic de la maladie de Fabry ?

► Chez l'homme, le diagnostic est affirmé par le dosage abaissé ou effondré de l'alpha galactosidase A sur simple prise de sang, souligne le Dr Baranger.

►  Chez la femme, compte tenu de l'inactivation d'un des deux chromosomes X, le dosage de l'alpha galactosidase A est normal chez 40% des femmes atteintes de maladie de Fabry. En conséquence, il faut recourir à l'analyse génétique qui retrouvera l'anomalie sur le gène GLA codant pour l'alpha galactosidase A.

Quel traitement pour soigner la maladie de Fabry ?

Il y a deux traitements spécifiques principaux. Le choix, la prise en charge thérapeutique dans son ensemble entre dans le cadre du protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS) sous l'égide de l'HAS et incombe au centre de référence et l'ensemble des centres de compétence de la maladie de Fabry répartis sur toute la France. Les deux traitements ne se cumulent pas.

► Le premier traitement repose sur les enzymes de synthèse ou enzymothérapie, pour pallier le manque d'alpha galactosidase : il existe deux molécules : l'agalsidase alpha et l'agalsidase beta, explique le spécialiste. Elles sont administrées par voie intraveineuse, toutes les deux semaines. L'enzymothérapie, en particulier si débutée tôt, apporte une stabilisation ou un ralentissement de l'aggravation sur la fonction rénale, l'hypertrophie ventriculaire gauche, les symptômes digestifs, la qualité de vie des patients.

► Le second traitement est plus récent (2021). "Il s'agit de la molécule chaperon : le migalastat. Thérapeutique en gélule, elle aide au repliement moléculaire correct d'enzyme encore actif mais mal conformé leur permettant ainsi d'être actifs. Ce traitement ne concerne qu'environ 35% des mutations du gène GLA. Dans ces cas, il semble plus efficace à réduire l'indice de masse du ventricule gauche, et présente des effets rénaux comparables".

Au traitement spécifique, s'ajoutent les traitements liés aux atteintes organiques, traitements à visée cardiaques, rénales, cérébro-vasculaires (aspirine à faible dose), ORL, digestives ou rhumatologiques, ainsi que les thérapeutiques anti-douleurs neuropathiques . Si la prise en charge thérapeutique et le suivi implique le médecin du centre de référence et/ou de compétence de la maladie de Fabry en lien avec le médecin généraliste traitant, l'accompagnement nécessaire se révèle la plupart du temps enrichi par les autres spécialistes, et tout professionnel de santé participant à la prise en charge médicosociale du patient, du médecin scolaire aux associations de patients, sans oublier la MDPH, la CAF et la sécurité sociale.

Merci au Dr Thierry Baranger, néphrologue à la Polyclinique Bordeaux Nord Aquitaine et à la Polyclinique Bordeaux Rive Droite (Groupe GBNA santé)